2023年10月5日/医麦客新闻 eMedClub News/--自2013年外泌体传输调控机制获得诺贝尔奖后，外泌体受到的关注越来越高，除了作为基因和药物递送的新型生物载体展现出巨大潜力，其药用价值、体外疾病诊断和异体的应用也有非常广阔的应用前景，已经成为临床治疗新策略和药品研发新热点。那么目前外泌体技术发展到什么阶段了？今年又有了那些新进展？本文就今年内发生的新闻做盘点，与君共赏外泌体的百花齐放。

在外泌体治疗领域，最具代表性的当属Codiak BioSciences和EVOX Therapeutics这两家企业。6月20日，EVOX还完成了对Codiak的engEx-AAV™技术平台的收购，巩固了EVOX在外泌体治疗领域已占据的主导地位。8月4日，与纽约西奈山伊坎医学院达成研究合作和选择协议，合作开发外泌体封装的AAV(exoAAV)载体，作为一种新型基因传递技术，向心肌细胞安全有效地输送基因药物，旨在改善心脏病的治疗。8月9日，Nature Communications 发表了Evox联合创始人用于改善载药量的新型支架蛋白研究成果。Evox率先在外泌体中使用天然高表达的蛋白质作为支架，将基因药物附着和加载到外泌体中，可能显着增加外泌体对AAV和基因组编辑酶等的药物负荷。这为外泌体工程提供了新平台，进一步证明了 Evox 专有的外泌体工程平台的潜在优势。

此外，EVOX积极披露新数据，DeliverEx™ 平台能够实现高效的药物负载，比其他已发布的平台至少高 10 倍，并有效地为各种组织提供各种治疗有效载荷，例如生物制剂、小 RNA、基因治疗和基因编辑构建体。这些特性对于高效、可重复和具有成本效益的制造非常重要。

Capricor是在外泌体赛道跑得最快的企业，其基于外泌体的细胞疗法CAP-1002在治疗晚期杜氏肌营养不良症（DMD）患者的3期临床试验HOPE-3顺利进行（NCT05126758），截至当时，已有48名患者在17个活跃的研究站点进行了随机分组。Capricor计划在2023年第四季度完成招募，并报告HOPE-3临时分析的结果。PPMD年会上，Capricor展示了持续进行的HOPE-2 OLE研究的积极统计显著的24个月结果。HOPE-2-OLE研究先前在一年时间点上达到了主要终点。在24个月的时间点上，九名患者中有六名在CAP-1002治疗后改善了心脏功能。此外，OLE研究继续显示CAP-1002的长期治疗具有良好的安全性。

Capricor专有的StealthX™外泌体平台持续进行的前临床研究不断有数据披露，表现出在 疫苗学领域以及寡核苷酸、蛋白质和小分子治疗药物的有针对性传递工具方面的广泛新治疗应用的潜力。打造的两种基于外泌体的新型新冠疫苗STX-S和STX-N，无论单药使用或联合使用均能够激发强大的体液免疫和细胞免疫反应。

8月2日，Kala Pharmaceuticals正式更名为KALA BIO。4月12日，其在研人间充质干细胞分泌蛋白质组（MSC-S）疗法KPI-012获得快速通道指定，用于治疗持续性角膜上皮缺损（PCED）。3月27日，宣布了CHASE的2b期临床试验第一队列评估KPI-012的积极安全数据，两名患者成功完成了至少一周的用药，未观察到任何安全问题。该试验将进展到第二队列。KALA正在积极招募患有PCED的患者参加CHASE第2b期临床试验的主要安全性和有效性部分，并计划在2024年第二季度公布最终数据。该试验的主要终点是通过角膜荧光素染色测量的PCED完全愈合。如果结果积极，将成为提交BLA的两项关键试验中的第一项。

2023年4月，加利福尼亚再生医学研究所（CIRM）向KALA的全资子公司Combangio，授予了1500万美元的资助，以支持CHASE第2b期临床试验，以及KPI-012项目的产品和工艺特征以及分析开发。加入CIRM奖项后，Combangio有资格获得CIRM的初始590万美元，余额将在完成特定里程碑后支付给Combangio。

NurExone正在开发基于其专有的新型细胞外囊泡药物平台ExoTherapy递送的小核酸药物，重点关注MSC来源EVs促进再生的潜力，采用鼻腔给药方式，治疗中枢神经系统损伤。9月13日，NurExone与FDA完成了关于ExoPTEN药物的Pre-IND会议，成功迈向人体临床试验阶段。

今年NurExone持续发力，2月17日公布了ExoPTEN的临床前研究的中期结果，结果表明，ExoPTEN治疗组中75%的大鼠对治疗有反应并恢复了后肢反射，同时恢复了一些运动功能和感觉控制。6月又公布了鼻内ExoPTEN治疗的大鼠脊髓的再生和神经支配的内部临床前研究的积极成像结果。7月20日，NurExone宣布基于3D-Flow生产的细胞外囊泡（EVs）实现了功能的进步，增强了效力和细胞摄取能力，有望实现潜在的更好的药物输送。此外，本月Nur Exone还完成了第二批私募，融资总额近150万加元，约合人民币800多万。

Aegle的专有平台技术从干细胞中安全地分离天然EVs，包含具有组织再生、免疫调节和抗炎特性的蛋白质、核酸等活性生物分子，在受体细胞中诱导多种作用，包括促进再生愈合，同时减少炎症和调节免疫系统，正被开发用于治疗严重的皮肤病和免疫疾病。8月16日，Aegle宣布已完成其同种异体新型EV疗法AGLE-102治疗严重二度烧伤的1/2a期临床试验首例患者给药。此次临床试验旨在评估多次施用AGLE-102治疗深二度烧伤的安全性和有效性。此前已在临床前模型中展现出良好的治疗潜力。AGLE-102治疗大疱性表皮松解症的1/2a期临床研究将在今年第四季度开展。

ArunA Bio 利用神经外泌体的本身的特性，穿越血脑屏障，完成药物的靶向递送，治疗神经系统疾病。9月7日，ArunA Bio宣布评估AB126治疗肌萎缩侧索硬化症的试点研究的临床前结果。该研究评估了AB126在超氧化物歧化酶1（SOD1）肌萎缩侧索硬化症（ALS）小鼠模型中的含量。与安慰剂组相比，从ALS 症状出现开始一直持续到研究终点，每周服用 AB126 一次的小鼠，数据证明了生存期延长并减少了脊髓炎症。Aruna Bio首席执行官Stephen From表示:“我们期待在此试点数据的基础上，进一步探索AB126治疗ALS的治疗潜力，并将我们的AB126平台扩展到慢性中枢神经系统适应症。”

AB126是一种未经修饰的神经衍生外泌体，具有穿过血脑屏障的先天能力，并通过新发现的抗炎和神经保护机制的作用来调节中枢神经系统(CNS)中的炎症小体：利用神经外泌体的本身的特性，穿过血脑屏障并增强抗炎反应、促进自我修复、激发保护机制，完成药物的靶向递送，以治疗神经系统疾病和神经退行性疾病。

成立仅2年多时间，Coya就已经在Treg治疗这个细分赛道做到行业领先的地位。2022年12月30日，作为只有6人的超微型biotech，Coya Therapeutics成功在纳斯达克上市。今年，Coya的团队有了相应扩充，8月21日，连拜耳前CEO都拉进了董事会，上市破发也无法阻止各位“药界大拿”对它青眼有加，自然是因为其过硬的术产品的实力。今年上半年陆续有积极数据公布，除了在之前一直深耕的肌萎缩侧索硬化（ALS）领域外，COYA也在阿尔茨海默病（AD）领域做出了一些成果。目前Coya在准备针对COYA 302 在2023年秋季与FDA进行预IND会议，计划明年进入临床。

在外泌体领域，9月22日，Coya正式从卡内基梅隆大学(CMU)获得外泌体工程技术(EET)的全球独家权利，克服了现有技术的局限，有助于将Coya的产品线从神经退行性疾病扩展到自身免疫性疾病和癌症。相同的技术已被CMU证明可以显著提高治疗效果，并最大限度地减少潜在的脱靶效应，同时提供定制的负荷，使制成选择性靶向和有效的下一代Treg衍生外泌体成为可能。

通过与哈佛大学的独家许可，Vesigen的治疗项目采用工程ARMM将RNA，蛋白质和基因编辑复合物递送到无法获得的细胞中，实现了治疗分子的安全高效的功能递送，克服了递送系统受到毒性、免疫原性、细胞/组织特异性差以及由于内体捕获或内溶酶体处理而降低的细胞活性的限制等局限性。

Vesigen在各种学术会议积极展现其非病毒载体平台的新数据。5月22日，在美国第26届基因与细胞治疗协会（ASGCT）上展示了8份数据报告。数据演示展示了基因编辑复合物和治疗性RNA分子的体内和体外功能传递实现了靶向编辑，并减弱了小鼠肺组织中相关细胞因子的释放。会议还强调了工程化ARMM的体内生物分布情况，并为实现工程化ARMM的大规模GMP制造，提供了支持生产、纯化和表征流程的证据，表明ARMM具有未来临床试验和商业化的经济高效的可制造性。新数据表明，该公司的ARMM（ARrestin-domain 1介导的微泡）技术具有向广泛的疾病相关细胞和组织功能性输送治疗药物的潜力。

Biological Dynamics开发了一种早期诊断方案，利用交流电动力学（ACE）从血液中分离外泌体，研究表明该方案能在肿瘤分期为一期时就识别出胰腺癌。

自2月8日宣布在CLIA认证和CAP认可的实验室中完成了其实验室开发测试（LDT）ExoVita™ Pancreas的分析和临床验证，今年Biological Dynamics已经宣布与纽约大学珀尔马特癌症中心合作进行胰腺癌早筛临床试验，并与俄勒冈健康与科学大学Brenden-Colson胰腺护理中心、胰腺癌早期检测联盟（PRECEDE）等合作研究其ExoVita™胰腺测定，加快公司以LDT模式落地的探索过程。

7月26日，在 Electrophoresis宣布了一项新研究证明使用Biological Dynamics专有技术可以从生物体液中有效分离外泌体。5月26日，在《肿瘤学前沿》上发表病例报告“通过外泌体液体活检的多模式方法早期检测胰腺癌前病变”，强调了使用其外泌体液体活检测定ExoVitaTM Pancreas成功检测早期胰腺导管腺癌病变。

在过去呈爆炸式增长的十年中，Bio-Techne 旗下的Exosome Diagnostics一直处于领域的最前沿，并开发了世界上第一个使用外泌体的液体活检测试。ExoDx前列腺测试旨在将患者根据是否存在低级别前列腺癌的可能性，与存在高级别前列腺癌风险的患者进行分层，通过更准确的评估辅助医生判断PSA结果处于不确定的“灰色区域”的患者是否需要活检程序。

5月18日，Exosome Diagnostics报告了一项针对1049名患者的前瞻性随机研究的中期结果，用以评估ExoDx™前列腺测试在5年随访期内的临床效用。结果同步发表在了Prostate Cancer and Prostatic Diseases的同行评审论文中。研究人员报告说，通过ExoDx前列腺测试识别为低风险的患者接受了更少的活检，明显推迟了他们首次活检的时间，被诊断为高级别前列腺癌的可能性明显降低。在2.5年的时间里，两组都进行了额外的活检，但ExoDx前列腺测试组仍然发现了更多的高级别前列腺癌（≥GG2）。这项研究的中期结果再次表明ExoDx™有望改进前列腺癌的早期检测方法。

国典医药是以诱导多能干细胞和外泌体为核心技术，以神经系统疾病和自身免疫性疾病为主要适应症的创新药物研发和服务公司，在神经系统疾病和自身免疫性疾病的研发进展国际领先。

今年 2月，国典医药自主研发的iPSC外泌体药物滴鼻液（GD-iEXo-002）的首个临床研究 “GD-iEXo-002治疗难治性局灶性癫痫的安全性、耐受性及初步有效性的探索性临床研究”顺利启动，这是国内首个iPSC外泌体的临床研究项目。

与此同时，4月12日，该公司自主研发的诱导多能干细胞外泌体的第2项临床研究 “GD-iExo-001治疗特应性皮炎的安全性、耐受性及初步有效性的探索性临床研究”顺利启动。这也是国际首个诱导多能干细胞外泌体治疗特应性皮炎的临床研究项目。

唯思尔康于2021年成立，种子轮融资1亿元，建立了工程化外泌体平台modEXO，并在此基础上发展和优化了siRNA递送技术dilEVry以及多功能疫苗筛选优化技术vaccEXO，积极探索和推进外泌体技术在药物递送和疫苗开发等领域的广阔应用。

8月26日，唯思尔康实现了通过外泌体高效递送siRNA货物的概念验证，相关实验数据已经以题为 “利用细胞外囊泡在体外和体内高效递送siRNA” 的技术文章公开发表在国际著名网络期刊BioRxiv(DOI: 10.3390/genes11040351)并收到多个期刊的邀稿发表。

8月24日，唯思尔康与海隆生物达成战略合作，共同开发动物外泌体疫苗。

9月11日，茵冠生物与中山大学签订合作，共同开展mRNA 药物载药系统（外泌体）研究课题。此前，中山大学已有用于治疗干眼症的脐带来源间充质干细胞来源的外泌体IIT研究。

恩泽康泰拥有以Exoomics™外泌体组学平台为核心的高通量多组学解决方案和ModiExo®以工程化外泌体改造平台为核心的基础研究解决方案等丰富的产品线，同时，基于核心知识产权的工程化外泌体平台-Echosome®的外泌体创新药研发，现已建立完整的外泌体生产和质量表征评价体系，并启动国内首个外泌体GMP中试车间建设。公司研发管线主要涵盖肿瘤免疫、神经及罕见病等领域。

6月30日，与唐颐控股（CDMO公司）举行了战略合作签约仪式，共同推动干细胞外泌体规模化量产、质控及临床应用治疗领域的研究发展。

亦诺微医药进行了长达5年的药物开发和工艺的系统研究，建设了集完整的科学逻辑、研发技术及生产工艺为一体的 OVPENS（Open Vector + Potent, Enabling, Novel & Safe）平台，并在此基础上发展出溶瘤病毒、肿瘤疫苗、生物工程化外泌体等三大子平台，用于支持 Best in Class 单药管线与联合用药的早期研发、临床研究及商业化合作进程。

截至2021年，亦诺微医药已经完成了3个工程化外泌体产品的概念验证（POC）。在此基础之上，亦诺微医药从外泌体的生物学特性、特有的给药途径和临床需求等多角度进行全方位考量，并结合公司已有的抗肿瘤溶瘤病毒管线，对外泌体开发的策略进行反复论证，最终将外泌体的研发管线定位于“非肿瘤的新药并覆盖大健康领域”。

3月20日亦诺微宣布与Cytiva（思拓凡）与达成战略合作，双方将在溶瘤病毒、肿瘤疫苗和生物工程化外泌体药物领域携手，共同打造从工艺研发到 GMP 生产阶段的全周期技术平台，联手开发创新工艺和培养专业技术人才，更好更快地让新型疗法惠及全球肿瘤和癌症患者。未来，双方还将在新型递送系统领域进行合作探索。

3月28日，艾棵颂与中盛溯源签署总额逾千万的合作协议，用于合作开发iPSC来源外泌体药物。艾棵颂建立了干细胞外泌体技术研发与产业转化的技术平台，备国际水准的干细胞外泌体技术研发及细胞外泌体生产车间，建立了干细胞外泌体规模化制备、纯化、检测分析及标准化质量控制体系，此次合作将充分发挥自身平台和技术优势，携手推进iPSC来源外泌体药物的开发及临床注册申报工作。这是国内首个iPSC CDMO合作。

呈诺医学拥有国际领先的自研技术平台，是国内首家将iPS技术和CAR-NK技术推进到IND阶段的企业。目前呈诺医学已经完成构建外泌体合成工程细胞株，取得了4项外泌体基因递送技术相关专利。

4月28日通过CDE临床默示许可的内皮祖细胞产品（ALF201）， 我国首款获批临床的iPSC来源的细胞药物。8月末已成功完成了注册临床研究的首例患者给药，该患者正在接受安全性和有效性的评估。ALF201是北京呈诺医学研发的治疗大动脉粥样硬化型急性缺血性脑卒中的iPSC来源细胞药物产品，基于iPSC定向诱导分化制备EPC原液，进而得到符合临床申报要求的内皮祖细胞注射液。